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Der a1-Antitrypsin-Mangel (Synonyme: Laurell-Eriksson-Syndrom, Proteaseinhibitormangel, AAT-Defizit) ist eine erbliche Stoffwechselerkrankung aufgrund eines Polymorphismus des Proteinase-Systems. Ein Mangel an Proteaseinhibitoren kann zu Leberzirrhose und Lungenemphysem führen.

Funktion des a1-Antitrypsin


Das a1-Antitrypsin ist ein Akute-Phasen-Protein und einer der wichtigsten Proteinaseninhibitoren im Serum. Er hemmt u. a. die Proteinasen Trypsin und Neutrophilenelastase. Ein Mangel kann zu verstärkter Proteolyse führen.
Die normale Serumkonzentration beträgt 0,9-2,0 g/l.
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Genetik


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  • Erbgang: autosomal-rezessiv (AR)
  • Genlokus: Chromosom 14q32.1
  • Häufigkeit: 1:1000 bis 1:2500
  • Mechanismus: Proteolyse des Gewebes durch Proteasen (v.a. aus neutrophilen Granulozyten)

Mutationen an Position 342 (PiZZ) führen immer zu klinischen Erscheinungen, Mutationen an Position 264 (PiSS) bleiben jedoch meist stumm.

Pathogenese


Die Mutationen führen zu einer Konformationsänderung der Proteine. Dies hat eine gestörte Sekretion zur Folge. Es kommt zu Aggregation und Akkumulation im endoplasmatischen Retikulum (ER) der Leberzellen (Hepatozyten) und in weiterer Folge zu einem Mangel im Zellplasma (meist auf unter 40% des Normalwertes). Das hat eine verminderte Proteinaseinhibitor-Aktivität und somit verstärkte Proteolyse zur Folge.
Die ungehemmte Leukozytenelastase zerstört das Lungengerüst. Es entwickelt sich ein progredientes Lungenemphysem.
Die Akkumulation von a1-Antitrypsin im endoplasmatischen Retikulum der Hepatozyten führt zu Zellschäden und in weiterer Folge zu Fibrose und Leberzirrhose.
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Symptome


Bei den meisten Patienten liegt eine chronisch-aktive Leberentzündung (Hepatitis) vor, die oft schon im Kindesalter auffällig wird. Im späteren Lebensalter entwickeln bis zu 40 % der Betroffenen eine Leberzirrhose und etwa 15 % ein hepatozelluläres Carcinom (HCC).
Die bedeutendste Manifestation bei Homozygoten ist die chronisch-obstruktive Lungenerkrankung. Diese tritt meist erst nach dem 30. Lebensjahr auf. Im Schnitt versterben die meisten Patienten um das 50. Lebensjahr an den Folgen eines Lungenemphysems. Todesursache ist durch die respiratorische Insuffizienz verursachte Hypoxämie (Multiorganversagen aufgrund des Sauerstoffmangels) oder aufgrund einer Hyperkapnie (ein arterieller Kohlendioxidpartialdruck > ca. 70 mmHg wirkt zunehmend atemsuppressiv) auch ist eine Rechtsherzinsuffizienz bei bestehendem Cor pulmonale möglich.
Gelegentlich kommt es zu Glomerulonephritis, nekrotisierender Vaskulitis, Wegener-Granulomatose, nekrotisierender Pannikulitis, Pankreatitis und Pankreasfibrose.

Diagnostik


Die diagnostischen Kriterien für den Nachweis eines a1-Antitrypsinmangels sind:
  • a1-Antitrypsin < 0,9 g/l
  • Nachweis der Genotypen PiZZ, PiMZ und PiSZ
  • PAS-positive, proteaseresistente hepatozelluläre Einschlusskörperchen (=Antitrypsinablagerungen)

Therapie


Es gibt zur Zeit keine kausale Therapie des a1-Antitrypsin-Mangels. In erster Linie werden die Folgeerkrankungen behandelt, vor allem die Chronisch obstruktive Lungenerkrankung.
Ein absoluter Rauchverzicht ist unbedingt nötig, da die im Rauch enthaltenen Oxidantien a1-Antitrypsin inaktivieren. Infekte müssen umgehend behandelt werden um die Konzentration an Akute-Phase-Proteinen gering zu halten. In diesem Zusammenhang sind auch Impfungen von Bedeutung (Grippe, Pneumokokken).

Substitutionstherapie


Bei schwerem Lungenemphysem empfiehlt sich der parenterale Ersatz (Substitutionstherapie) von a1-Antitrypsin (Prolastin® 60 mg/kg). Es sollte ein Spiegel über 0,8 g/l angestrebt werden. Die Substitution bringt keinen Vorteil bei Vorliegen eines Leberschadens, weil hier die Akkumulation im Vordergrund steht. Der Effekt der Substitutionstherapie wird eher als gering eingeschätzt.

Organtransplantation


Im fortgeschrittenen Stadium kann eine Lungen- oder Lebertransplantation nötig sein. Die Lebertransplantation ist kurativ, weil a1-Antitrypsin kaum in extrahepatischem Gewebe synthetisiert wird.

Assoziierte Erkrankungen


a1-Antitrypsin-Mangel ist mit einer Reihe von Erkrankungen assoziiert:
  • Leberzirrhose
  • COPD
  • Pneumothorax
  • Asthma
  • Wegener-Granulomatose
  • Pankreatitis
  • Cholezystolithiasis (Gallensteine)
  • Bronchiektasien
  • Prolaps von Beckenorganen
  • Primär sklerosierende Cholangitis
  • Autoimmunhepatitis
  • Emphysem, betrifft vorwiegend die Unterlappen und verursacht Bullae
  • Carcinome (Krebs)
    • Hepatozelluläres Carcinom (Leber)
    • Blasenkarcinom
    • Gallenblasenkarcinom
    • Lymphomen
    • Bronchialcarcinom

Literatur


  • Alexander Biedermann, Thomas Köhnlein: [http://www.deutschesaerzteblatt.de/v4/archiv/artikel.asp?src=heft&id=51957 Alpha-1-Antitrypsin-Mangel – eine versteckte Ursache der COPD: Überblick über Pathogenese, Diagnostik, Klinik und Therapie.] Deutsches Ärzteblatt, 103. Jahrgang, Ausgabe 26 vom 30. Juni 2006, Seite A-1828 / B-1569 / C-1518

  • Fregonese L, Stolk J: [http://www.pubmedcentral.nih.gov/articlerender.fcgi?artid=2441617 Hereditary alpha-1-antitrypsin deficiency and its clinical consequences.] Orphanet J Rare Dis. 2008 Jun 19;3:16. Review. PMID 18565211

  • Silverman EK, Sandhaus RA.Clinical practice: Alpha1-antitrypsin deficiency. New England Journal of Medicine (2009) vol 360 (26), S. 2749-2757.Review. PMID: 19553648

  • Stoller J, Aboussouan L (2005). ''[http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/15978931 Alpha1-antitrypsin deficiency] Lancet 365 (9478): 2225–36. PMID 15978931

Quelle: http://de.wikipedia.org/wiki/Alpha-1-Antitrypsin-Mangel

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