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Zystennieren, auch als polyzystische Nieren bezeichnet, (, PKD) sind eine Gruppe ernsthafter, meist erblich bedingter Erkrankungen der Nieren.1 Durch die Bildung einer Vielzahl (griech. πολ?ς poly ‚viel‘) von flüssigkeitsgefüllten Kammern beziehungsweise Bläschen, den sogenannten Zysten, sind die Nieren in ihrer Filterfunktion erheblich eingeschränkt. Bei einer Nierenzyste handelt es sich demgegenüber um eine einzelne Zyste, die im Rahmen einer Untersuchung als in aller Regel harmloser Zufallsbefund erwähnt wird.
Genetisch bedingte Zystennieren sind die häufigste lebensbedrohliche Erbkrankheit beim Menschen und eine der Hauptursachen für chronisches Nierenversagen. Eine Heilung ist nur durch eine Nierentransplantation möglich.

Symptome


Erste Symptome, die auf Zystennieren hinweisen können, sind Bluthochdruck, blutiger Urin (Hämaturie), wiederholte Harnwegsinfekte, eine Zunahme des Bauchumfangs und Schmerzen im Bauchraum. Etwa ein Drittel der Patienten bleibt, selbst bis zum Zeitpunkt des terminalen (endgültigen) Nierenversagens (end-stage renal failure, ESRF), ohne Symptome. Dies erschwert eine frühzeitige Diagnose erheblich.23
Die von polyzystischen Nieren betroffenen Patienten klagen häufig über Schmerzen in der seitlichen Flanke des Rückens oder des Bauches. Die Schmerzen können dabei vorübergehend oder dauerhaft dumpf und quälend sein. Der Schmerz ist vermutlich durch das ausgedehnte Zystenwachstum bedingt. Zudem werden umgebende Organe durch die extreme Dehnung der Nierenkapsel (Capsula fibrosa renalis) verdrängt.
Die Schmerzen können durch Punktion der Zysten, beispielsweise perkutan, das heißt durch die Haut hindurch, oder minimal-invasiv durch laparoskopische Dekortikation der Zysten, kurzfristig gelindert werden.24567 Durch die Neubildung von Zysten sind diese Maßnahmen nicht nachhaltig, so dass die entsprechenden Eingriffe wiederholt werden müssen.8 Die Behandlung ändert zudem nichts am Verlauf der Krankheit.2
Bei etwa 30 bis 50 % der Patienten erfolgt die Erstdiagnose „polyzystische Nieren“ über blutigen Urin (Hämaturie). Die Ursache für die Blutungen sind meist Risse der Zysten. Die Blutungen selbst sind weitgehend ungefährlich und kommen von selbst zum Stillstand.2
Patienten mit Zystennieren scheiden – bedingt durch die eingeschränkte Nierenfunktion – erhöhte Mengen von körpereigenen Eiweißen (Proteine) über den Urin aus. Scheidet der Körper tgl. 30 bis 300 Milligramm Albumin aus, so spricht man von einer Mikroalbuminurie. Werden noch größere Mengen an Albumin ausgeschieden, so wird dies Makroalbuminurie genannt.9 Sind im Harn größere Proteine als Albumin nachweisbar liegt eine Proteinurie vor. Letztere ist mit Teststreifen, die in den Urin gehalten werden, einfach nachweisbar. Die Mikroalbuminurie ist deutlich schwieriger feststellbar.
Protein- und Mikroalbuminurie sind ein Indiz für eine eingeschränkte Funktion der Niere. Polyzystische Nieren sind nur eine mögliche Erkrankung, die zu dieser Funktionsstörung führen können.
Eine arterielle Hypertonie („Bluthochdruck“) liegt bei 50 bis 75 % der Patienten mit polyzystischen Nieren vor. Der Blutdruck der Betroffenen ist häufig bereits vor einem Leistungsabfall der Nierenfunktion (Glomeruläre Filtrationsrate, GFR) deutlich erhöht.101112

Diagnostik


Die Diagnose wird in der Regel durch eine Sonografie („Ultraschall“)13 oder andere bildgebende Verfahren, wie beispielsweise der Magnetresonanztomografie,14 gestellt.15 Mit der Sonografie können in modernen Geräten Zysten bis herab zu einer Größe von 5 mm diagnostiziert werden. Die Früherkennungsrate bei 20-jährigen Patienten liegt bei etwa 90 %.16 Die Computertomografie bietet zwar eine höhere Auflösung mit besserer Bildqualität, sie wird jedoch vor allem wegen der Strahlenbelastung nicht für Patienten-Screenings, sondern nur bei speziellen diagnostischen Fragestellungen eingesetzt.2
Die Biopsie, bei der eine kleine Menge von Nieren- aber auch Lebergewebe entnommen wird, dient im Kindesalter der Differenzierung zwischen ARPKD und ADPKD (early-onset). Damit können morphologische Veränderungen der Basalmembran schon zu einem sehr frühen Zeitpunkt nachgewiesen werden. Über die Bestimmung einer kongenitalen Leberfibrose erfolgt die Diagnose einer ARPKD.2
Nach Osathanondh und Potter werden die Zystennieren pathologisch-anatomisch in folgende Typen eingeteilt:17
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Die so definierten Typen ermöglichen in der Praxis jedoch oft keine eindeutige Klassifikation. Neben der pathoanatomischen Beschreibung von Nieren und Leber spielt daher die familiäre Vorgeschichte (Anamnese) eine wichtige Rolle. Für die erblich bedingten Fälle von Nierenzysten werden daher meist die genetisch fundierten Begriffe autosomal-dominant und autosomal-rezessiv verwendet.18
Durch die Identifizierung von potenziell betroffenen Genen ist eine nichtinvasive beweisende molekulargenetische Diagnostik möglich. Dieses Verfahren kann in vielen Fällen die invasive Biopsie-Diagnostik ersetzen und eine ätiologische Klassifizierung ermöglichen. Diese Klassifizierung eröffnet wiederum Wege für differentialtherapeutische Möglichkeiten zur Behandlung der Erkrankung. Die Sensitivität für ein richtig positives Ergebnis liegt dabei bei ungefähr 95 %.2
Eine Korrelation zwischen Genotyp und Phänotyp ist nur eingeschränkt möglich.19 Die Mutationsanalytik gestaltet sich beim PKD1-Gen durch seine Größe (46 codierende Exons und 14,2 kb des Transkripts) schwierig. Hinzu kommt, dass bei dem betroffenen Chromosom 16 auf Genlocus p13.1 die ersten 33 Exons von PKD1 in drei homologen Kopien (HG-A ˜21 kb, HG-B ˜17 kb und HG-C ˜8,5 kb; HG = homologes Gen) vorliegen. Dies erschwert die spezifische Vervielfachung mittels Polymerase-Kettenreaktion (PCR) erheblich.20
Aus der molekulargenetischen Diagnostik ergibt sich eine besondere Problematik. Die frühe Diagnose der genetischen Veranlagung des Patienten ermöglicht auf der einen Seite prophylaktische Maßnahmen und eine frühe unterstützende Therapie. Auf der anderen Seite werden Angehörige und Patient möglicherweise schon im Kindesalter des Betroffenen mit der Wahrscheinlichkeit des Ausbruchs einer lebensbedrohlichen Krankheit in mehreren Jahrzehnten konfrontiert. Risiken und Nutzen müssen vor einer Diagnose daher sorgfältig abgewägt werden.21
Bei Patienten mit familiärer Veranlagung (Prädisposition) kann die Diagnose per Sonografie ab dem 20. Lebensjahr gestellt werden, wenn pro Niere mindestens zwei Nierenzysten nachweisbar sind. Fehlende Zysten schließen dagegen bei über 30-jährigen die Erkrankung aus.2223

Pathogenese


Die Entstehung und Entwicklung von Zystennieren, die Pathogenese, beruht auf einer zystischen Degeneration der sogenannten Tubuli (Harnkanälchen) in den Nieren. Diese führt bei der autosomal-dominant-vererbten PKD im Verlauf von Jahrzehnten zu einer zunehmenden Vergrößerung der Nieren. Es kann dabei zu einer Funktionseinschränkung bis hin zum völligen Verlust der Nierenfunktion kommen. Beide Nieren sind gleichmäßig betroffen. Mehrere hundert Zysten, die in ihrer Erscheinung prall elastisch sind, können dabei pro Organ ausgebildet werden. Masse und Volumen der Nieren können dadurch erheblich anwachsen. Während eine gesunde Niere durchschnittlich eine Masse von 160 g aufweist, können polyzystische Nieren bis zu 8 kg bei bis zu 40×25×20 cm3 (= 20 Liter) Volumen erreichen (gesunde Niere: 12×6×3 cm3 = 0,216 Liter). Trotz des erheblich gesteigerten Platzbedarfs des Organs kommt es nur relativ selten zu Funktionsstörungen der benachbarten Organe.24
Die Zysten finden sich sowohl am Nierenmark (Medulla renis) als auch an der Nierenrinde (Cortex renalis). Prinzipiell kann dabei jeder Bereich eines Nephrons eine Zyste ausbilden. Bevorzugt betroffen sind jedoch die Glomeruli und die Henlesche Schleife. Gefüllt sind die Zysten mit dem sogenannten Tubulusharn. Der Durchmesser einer einzelnen Zyste kann von wenigen Millimetern bis über 100 mm sehr stark variieren. Große Zysten können so mehrere hundert Milliliter Tubulusharn enthalten. Das Innere der Zysten besteht aus einem einschichtigen Plattenepithel oder einschichtigem isoprismatischen (kubischen) Epithel. Mit dem Fortschreiten der Erkrankung können sowohl die Anzahl, als auch die Größe der vorhandenen Zysten zunehmen.2

Ätiologie


Polyzystische Veränderungen in den Nieren sind ein Krankheitsbild, das bei einer Reihe von Erkrankungen auftritt.
Sie können als Abweichung von der normalen Entwicklung der Nieren sporadisch entstehen oder im Erwachsenenleben erworben werden (Erworbene Zystennieren). Die weitaus häufigere Ursache (Ätiologie) für diese Erkrankung sind aber durch Vererbung übertragene Defekte in bestimmten Genen (Erbliche Zystennieren).
Den mit Abstand größten Anteil hat dabei die autosomal-dominante polyzystische Nierenerkrankung (engl. autosomal-dominant polycystic kidney disease, ADPKD).25 Diese Erkrankung ist die häufigste erbliche Ursache eines chronischen Nierenversagens: Etwa 7 % aller Dialysepatienten leiden an ihr.26
Daneben verursachen verschiedene andere – erheblich seltenere – Erbkrankheiten Polyzystennieren. Auch erworbene Zystennieren können sich – vor allem bei Dialysepatienten – einstellen.27 Da der weitaus größte Teil von Zystennieren durch die ADPKD hervorgerufen wird, findet der Begriff „Zystenniere“ oft eine synonyme Anwendung für die ADPKD.

Erbliche Zystennieren


Die Mehrzahl polyzystischer Nierenerkrankungen ist erblich (hereditär) bedingt. Dabei kann eine Vielzahl von verschiedenen Genen betroffen sein und so die Krankheit auslösen. Die nachfolgend aufgeführten Syndrome stellen eine Auswahl der wichtigsten erblich bedingten polyzystischen Nierenerkrankungen dar.28 Ein Teil der Erkrankungen wird dem sogenannten NPH-MCKD-Komplex zugerechnet.
Übersicht über hereditäre polyzystische Nierenerkrankungen22

Gen Chromosom
Genlocus
Protein Erkrankung Inzidenz Alter *)
Autosomal-dominant          
PKD1 16 p13.3 Polycystin-1 ADPKD 1:500-1000 ca.50
PKD2 4 q21-q23 Polycystin-2 ADPKD 1:3500-7000 ca.70
VHL 3 p26-p25 VHL30 Von-Hippel-Lindau 1:35.000 20-30
TSC1 9 q34 Hamartin Tuberöse Sklerose 1:10.000 (beide zusammen) 30-40
TSC2 16 p13.3 Tuberin Tuberöse Sklerose    
? 1 q21   Medullär-zystische Nierenerkrankung Typ 1 1 bis 9 : 1.000.000 (Typ 1+2)29 62
UMOD 16 p12.3 Uromodulin Medullär-zystische Nierenerkrankung Typ 2   32
Autosomal-rezessiv          
PKHD1 6 p21.2-p12 Fibrocystin ARPKD 1:20.000 <20
NPHP1 2 q13 Nephrocystin-1 Nephronophthise (juvenile) ca. 1:100.000 (alle NPHP) 13
NPHP2 9 q22-q31 Inversin Nephronophthise (infantile)   <1
NPHP3 3 q22.1 Nephrocystin-3 Nephronophthise (adoleszente)   19
NPHP4 1 p36.22 Nephroretinin Nephronophthise   21
NPHP5   Nephrocystin 5 Nephronophthise   13
NPHP6   Nephrocystin 6 Nephronophthise    
GLIS2 16 p13.3 GLI-Similar Protein 230 Nephronophthise    
BBS1 11 q13.1 BBS1-Protein Bardet-Biedl-Syndrom 1:140.000 (alle BBS)  
BBS2 16 q21 BBS2-Protein Bardet-Biedl-Syndrom    
ARL6 3 p13-p12 BBS3-Protein
ADP-ribosylation factor-like protein 6
Bardet-Biedl-Syndrom    
BBS4 15 q22.3-q23 BBS4-Protein Bardet-Biedl-Syndrom    
BBS5 2 q31.1 BBS5-Protein Bardet-Biedl-Syndrom    
MKKS 20 p12 BBS6-Protein McKusick-Kaufman-Syndrom    
BBS7 4 q27 BBS7-Protein Bardet-Biedl-Syndrom    
TTC8 14 q31.3 BBS8-Protein Tetratricopeptide Repeat Domain 8    
BBS9 7 p14 PTHB1 Bardet-Biedl-Syndrom    
BBS10 12 q21.2 BBS10-Protein Bardet-Biedl-Syndrom    
TRIM32 9 q33.1 Zinkfingerprotein HT2A Tripartite motif-containing 32    
BBS12 4 q27 BBS12-Protein Bardet-Biedl-Syndrom    
X-chromosomal-dominant          
CXORF5 X p22.3-p22.2 OFD1 Oro-fazio-digitales Syndrom Typ 1 1:250.000  
Unbekannter Erbgang          
? ?   Markzystenniere 1:5000 40-50
? ?   Multizystische Nierendysplasie   <10 und 50-60


  • ) mittleres Alter bis zur terminalen Niereninsuffizienz

Autosomal-dominante polyzystische Nierenerkrankung


Die autosomal-dominante polyzystische Nierenerkrankung (ADPKD), auch zystische Nierendegeneration Potter Typ III31 genannt, ist die häufigste lebensbedrohende Erbkrankheit beim Menschen. Weltweit gibt es etwa 5 Millionen von der ADPKD betroffene Menschen. Die Inzidenz liegt bei 1:500 bis 1:1000.31 In den USA ist die Erkrankung beispielsweise zweimal häufiger als Multiple Sklerose und zehnmal häufiger als Sichelzellenanämie.2 Männer und Frauen sind gleich häufig betroffen. Ebenso spielen Rasse und Herkunft keine Rolle. Die Symptome werden in der Regel erst im Erwachsenenalter beobachtet. Der Erbgang der ADPKD ist autosomal-dominant (monogenetisch)32 mit vollständiger Penetranz.3334 Bedingt durch den autosomal-dominanten Erbgang erbt im statistischen Mittel die Hälfte der Kinder von ihren Eltern das mutierte Gen und wird selbst an ADPKD erkranken. Etwa 50 % aller Mutationsträger erleiden eine progressive Niereninsuffizienz.34
Im Alter von durchschnittlich 58 Jahren ist bei der Hälfte der ADPKD-Patienten eine Nierenersatztherapie indiziert.35
Als systemische Erkrankung sind bei der ADPKD häufig auch andere Organe – in den meisten Fällen die Leber – von einer Zystenbildung betroffen.36 Je nach Autor haben bis zu 75 % der von der ADPKD Betroffenen Leberzysten.2

Genetik


Bisher wurden Mutationen in zwei verschiedenen Genen als Ursache der Erkrankung bei ADPKD-Patienten nachgewiesen: Die Gene PKD1 und PKD2. PKD1 liegt beim Menschen auf Chromosom 16 Genlocus 16p13.3-p13.12. Es codiert das Protein Polycystin-1. Bei Patienten mit signifikanten Mutationen in PKD1 erreicht die Niereninsuffizienz im Alter von durchschnittlich 50 Jahren ihr Endstadium, womit eine Nierenersatztherapie angezeigt ist. Patienten mit Mutationen in PKD2, das auf Chromosom 4 Genlocus q21-q23 liegt und Polycystin-2 codiert, erreichen dieses Stadium erheblich später, im Alter von durchschnittlich 70 Jahren (late onset). Etwa 85 % der Patienten mit ADPKD tragen eine oder mehrere Mutationen in PKD1. Die restlichen circa 15 % entfallen auf Mutationen in PKD2.37
Auf zellulärer Ebene betrachtet handelt es sich bei der ADPKD um einen rezessiven Mechanismus. Eine Bedingung für die Krankheit ist als erstes eine Keimbahnmutation in einem der PKD1- beziehungsweise PKD2-Allele. Als zweites muss eine somatische Mutation, ein sogenannter second hit stattfinden, damit die Zystenbildung initiiert wird.3839 Dieser Verlust der Heterozygotie (loss of heterocygosity, LOH) findet bei der ADPKD offensichtlich immer statt.40
Die initiale somatische Mutation kann auf dem jeweils anderen Gen liegen. In diesem Transheterozygotie genannten Fall ist die Keimbahnmutation auf PKD1 und die somatische Mutation auf PKD2, beziehungsweise umgekehrt.41 Im Tiermodell wurde festgestellt, dass Keimbahnmutationen die beiden Allele eines PKD–Gens betreffen perinatal tödlich sind.42 Mit dem second hit'' verliert die betroffene Zelle die Fähigkeit die Proliferation zu hemmen und wird so der Ausgangspunkt für die Bildung einer neuen Zyste.22
Ein wichtiges Indiz für die Richtigkeit der Second-hit-Theorie sind Versuche mit Knockout-Mäusen, bei denen PKD1 beziehungsweise PKD2 abgeschaltet (Gendeletion) wurden. So erkranken nur homozygote Tiere, während die Heterozygoten eine nahezu normale Entwicklung nehmen.4344 Die Second-hit-Theorie dient auch als Erklärung dafür, dass nur etwa 1 % aller Nephrone bei der ADPKD Zysten bilden, obwohl alle Zellen die vererbte Mutation tragen.22
Ab 1995 vermutete man noch ein drittes Gen, PKD3 genannt, als weitere mögliche Ursache für die ADPKD.4546 Später wurden bei vier weiteren Familien mit Zystennieren aus verschiedenen Ländern Mutationen beobachtet, die ihre Ursache weder in PKD1 noch in PKD2 hatten.4748
Die Existenz dieses Gens wird mittlerweile bezweifelt.49505152
Die Häufigkeit der verschiedenen Mutationstypen bei der ADPKD:53

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Molekulare Ursachen und Zystenbildung


Die von den betroffenen Genen codierten Proteine Polycystin-1 und Polycystin-2, sowie das vom PKHD1-Gen codierte Fibrocystin, liegen an der Basis des primären Zilium der Zellen des Nierenkanälchen (Nierentubuluszellen). Das Primärzilium ist ein haarfeiner Zellfortsatz, von dem jede Zelle jeweils nur einen einzigen ausbildet. Nach den gegenwärtigen Erkenntnissen spielt bei allen zu Zystennieren führenden Erkrankungen eine Fehlfunktion des Primärziliums die entscheidende Rolle für die Ausbildung von Zysten.5354 Die Primärzilien der Tubuluszellen ragen in das Tubuluslumen und dienen dort wahrscheinlich der Wahrnehmung der Flüssigkeitsströmung. Zudem ist das Primärzilium bei der Zellteilung an der räumlichen Ausrichtung der Mitosespindel beteiligt.55 Die beiden Polycystine bilden einen Calcium-regulierenden Ionenkanal, der für Calcium-Ionen durchlässig ist. Der Polycystin-Komplex spielt mit mehreren Signalwegen und mechano-sensorischen Funktionen eine wichtige Rolle im Primärzilium. Die physiologische Funktion dieses Zellorganells ist bisher noch weitgehend unverstanden.56
Der Ursprung der Zysten kann in jedem Abschnitt eines Nephrons – vom Glomerulum bis zu den Sammelgängen (Tubulus renalis colligens) – seinen Ausgangspunkt haben. Erreichen die Zysten einen Durchmesser von über 0,2 mm, so haben sie keine Verbindung mehr zu den Nierenkanälchen (Tubuli).5657
Damit sich die Zysten ausbilden können, muss sich die Anzahl der Zellen innerhalb der Zystenwand erhöhen. Dies geschieht durch eine exzessive Proliferation der Epithelzellen der Nieren. Dabei ist das Protein mTor (mammalian Target of Rapamycin) hochreguliert. Im Zystenlumen muss sich außerdem, durch eine erhöhte Sekretion und/oder einen verminderten Abfluss, Flüssigkeit ansammeln. Diese transepitheliale Flüssigkeitssekretion ist abhängig von der sekundär aktiven Chloridionen-Sekretion. Die Chloridionen-Sekretion wird über den CFTR (cystic fibrosis transmembrane conductance regulator) oder über einen kalziumabhängigen Chloridkanal geregelt. Beide befinden sich in der apikalen Zellmembran.20

Verlauf und Prognose


Der Verlauf der ADPKD ist langsam progredient (fortschreitend). Bereits vor dem Einsetzen der Niereninsuffizienz ist bei den betroffenen Patienten eine Störung der Harnkonzentrierung (Wasserrückresorption) feststellbar.575758
Die Nierenfunktion erfährt im Anfangsstadium der Erkrankung durch die Zystenbildung keine Einschränkung. Erst ab einer Nierengröße von 1000 cm3 nimmt die Leistung ab. Liegt das Nierenvolumen oberhalb von 1500 cm3, so reduziert sich die glomeruläre Filtrationsrate jährlich um etwa 4 bis 5 ml·min-1. Durchschnittlich nimmt das Volumen der Nieren bei Patienten mit einem Nierenvolumen über 750 cm3 pro Jahr um über 5 % zu.22 Die ersten Symptome der Erkrankung werden meist im Alter zwischen 30 und 40 Jahren wahrgenommen. Allgemein liegt hier jedoch eine große Variationsbreite – oft auch innerhalb einer Familie – vor.59
In fast allen Fällen führt die Erkrankung zur terminalen Niereninsuffizienz (endgültiges Nierenversagen). Frauen erreichen dieses Stadium durchschnittlich sechs Jahre später als Männer.60
Ein weiteres Überleben ist dann nur noch durch eine Nierenersatztherapie, das heißt Dialyse oder Nierentransplantation, gewährleistet. Es ist noch nicht vollständig geklärt, warum polyzystische Nieren letztlich zur terminalen Niereninsuffizienz führen. Über die Druckatrophie des Parenchyms alleine lässt sich der Mechanismus nicht erklären. Chirurgische Eingriffe wie beispielsweise Punktionen bewirken keine Verzögerung des Krankheitsverlaufes. Aus histologischen Untersuchungen lässt sich schließen, dass die Hypertonie ein wichtiger Faktor für das Fortschreiten (Progression) der Niereninsuffizienz ist.2
Neben der Genetik hat auch die Umgebung und die Lebensweise des Patienten einen Einfluss auf den Verlauf der ADPKD. Bei Frauen wurde beispielsweise festgestellt, dass mehrere Entbindungen, sowie andere estrogene Faktoren den Krankheitsverlauf erheblich verschlechtern.61 Das im Vergleich zu Frauen beschleunigte Wachstum der Zysten und das frühzeitigere Erreichen des terminalen Nierenversagens bei Männern, wird ebenfalls auf hormonelle Einflüsse zurückgeführt.6263 Auch das Tabakrauchen beeinflusst – insbesondere bei Männern – die Progression der ADPKD negativ. Eine mögliche Erklärung sind hierbei die bekannten negativen Effekte des Rauchens auf die Blutgefäße.636465

Lebenserwartung


In einer Studie wurden 333 Patienten aus 31 Familien mit PKD1 und 291 Patienten mit PKD2 aus ebenfalls 31 Familien, mit einer 398 Personen starken, geografisch identischen, Kontrollgruppe verglichen. PKD1-Patienten erreichten ein mittleres Alter von 53,0 Jahren (±1,8 Jahre; 95 % Wahrscheinlichkeit). PKD2-Patienten kamen dagegen auf durchschnittlich 69,1 Jahre (±2,2 Jahre; 95 %), während die Personen aus der Kontrollgruppe 78,0 Jahre (±4,2 Jahre; 95 %) wurden (siehe dazu nebenstehende Grafik).66

Todesursachen


In einer retrospektiven Studie wurde die Todesursache von 129 Patienten mit ADPKD analysiert. Danach starben 36 % an einer Herzerkrankung und 24 % an Infektionen. Bei den Infektionen lag in 94 % der Fälle eine Sepsis (Blutvergiftung) vor. Bei den Obduktionen wurde bei 89 % aller Patienten eine Herzhypertrophie und bei 81 % eine Koronare Herzkrankheit festgestellt. Ein neurologisches Ereignis führte bei 12 % der Patienten und die Ruptur eines Hirn-Aneurysma bei 6 % zum Tod. Durch Bluthochdruck bedingte Hirnblutungen waren in 5 % und ein ischämischer Schlaganfall bei 1 % der Patienten die Todesursache. Kein Patient starb an Nierenkrebs.67

Autosomal-rezessive polyzystische Nierenerkrankung


Die autosomal-rezessive polyzystische Nierenerkrankung (ARPKD), auch als Schwammniere oder Potter I-Niere bezeichnet, manifestiert sich bereits in der Kindheit. Die Prävalenz dieser Erkrankung liegt bei Neugeborenen im Bereich von 1:6000 bis 1:40.000, durchschnittlich bei 1:20.000. Die Erkrankung ist somit relativ selten. Die Penetranz ist vollständig.68 Etwa jeder siebzigste Mensch ist Träger der Mutation (siehe Grafik autosomal-rezessiver Erbgang).69
Mutationen im PKHD1–Gen – das beim Menschen auf Chromosom 6, Genlocus p21.1-p12 liegt – können zur Ausbildung von Zystennieren führen.707172 Das von PKHD1 codierte Protein Fibrocystin findet sich zusammen mit Polycystin-2 im Basalkörper der primären Zilien. In der apikalen Domäne polarisierter epithelialer Zellen ist es offensichtlich in die Bildung der Tubuli und/oder der Aufrechterhaltung der Architektur des Lumens des Sammelrohrs involviert.73
Dementsprechend sind bei der ARPKD im Wesentlichen die Sammelrohre von der Zystenbildung betroffen.
Die autosomal-rez. Polycystische Nierenerkrankung geht mit einer kongenitalen Leberfibrose einher.2
Die ARPKD manifestiert sich bei Patienten bereits in sehr jungen Jahren (early onset). Der Altersbereich beträgt 0 bis 20 Jahre. Die mittlere Lebenserwartung der betroffenen Kinder beträgt sechs Jahre. Man unterscheidet zwischen perinataler (28. Schwangerschaftswoche bis sieben Tage nach der Geburt), neonataler (neugeboren), infantiler (kindlich) und juveniler (jugendlich) Form. Je geringer das Alter der Manifestation ist, um so schlechter ist dabei die Prognose.73

NPH-MCKD-Komplex


? Hauptartikel: NPH-MCKD-Komplex, Medullär-zystische Nierenerkrankung Typ 2, Medullär-zystische Nierenerkrankung Typ 1, Nephronophthisis
Der NPH-MCKD-Komplex (nephronophthisis-medullary cystic kidney disease) ist eine Gruppe von genetisch bedingten Erkrankungen der Niere, die zu einer Zystenniere führt. Der Erbgang ist im Fall der Nephronophthisis autosomal-rezessiv, während er bei den beiden Formen der medullär-zystischen Nierenerkrankung autosomal-dominant ist. Die Erkrankungen haben als gemeinsames Krankheitsbild die Ausbildung von Zystennieren an der Rinde-Mark-Grenze (kortikomedulläre Grenze). Alle Krankheiten des NPH-MCKD-Komplexes führen in Abhängigkeit vom betroffenen Gen in bestimmten Altersbereichen zum terminalen Nierenversagen.

Bardet-Biedl-Syndrom


Das Bardet-Biedl-Syndrom (BBS) ist eine sehr seltene oligogenetische74 Erbkrankheit mit autosomal-dominantem Erbgang. Die Ursache der Erkrankung sind Mutationen auf den BBS-Genen 1 bis 12. Neben der Ausbildung von polyzystischen Nieren2275 kommt es zu einer Degeneration der Netzhaut, kindlicher Adipositas, geistiger Behinderung, Missbildungen des Harn- und Geschlechtsapparates und Polydaktylie (Vielfingerigkeit).76

Tuberöse Sklerose


Bei der autosomal-dominant vererbten tuberösen Sklerose sind einzelne Nierenzysten häufig. Seltener tritt auch eine polyzystische Nierenerkrankung auf. Ursache hierfür sind meist größere Deletionen, die sowohl das bei der tuberösen Sklerose betroffene TSC2-Gen als auch das PKD1-Gen betreffen; beide Gene sind in enger Nachbarschaft auf Chromosom 16 lokalisiert.77

Oro-fazio-digitales Syndrom Typ 1 (OFD 1)


Das Oro-fazio-digital Syndrom Typ 1, auch Papillon-Leage-Psaume-Syndrom genannt, ist eine sehr seltene X-chromosomal-dominant vererbte Krankheit. Die Prävalenz liegt bei Neugeborenen bei etwa 1:250.000. Die Krankheit weist eine Reihe unterschiedlicher Symptome, vor allem im Gesichts- und Mundbereich, auf sowie die bei vielen Patienten zu beobachtende Neigung zu polyzystischen Nieren.78 Letztere werden meist oft sehr spät diagnostiziert, wenn die Niereninsuffizienz schon weit fortgeschritten ist.79
Die Erkrankung ist für das männliche Geschlecht pränatal tödlich.80
Beim Oro-fazio-digitales Syndrom Typ 2, OFD2 beziehungsweise Mohr-Syndrom genannt, werden keine Veränderungen an den Nieren beobachtet.

Erworbene Zystennieren


Eine besondere Form der Endstadiumniere, die als sekundäre polyzystische Transformation oder auch als erworbene Zystenniere (engl. acquired cystic kidney disease, ACKD) bezeichnet wird, entwickelt sich bei 40 bis 50 % aller Patienten nach Langzeitdialyse.81 Sie ist eine sehr ernst zu nehmende Komplikation beim terminalen Nierenversagen (ESRD).82
Bei Transplantierten können dabei sowohl die eigenen Nieren als auch das Transplantat betroffen sein.83 Ursache für die Ausbildung der erworbenen dialysebedingten Zystennieren ist meist eine mehrjährige Dialyse wegen Analgetikanephropathie. Bei Patienten mit terminaler Niereninsuffizienz treten Zysten an den Nieren sehr häufig auf. Häufigkeit und Zystengröße wachsen mit zunehmender Dialysedauer an.84 Von der Erkrankung sind beide Geschlechter gleich häufig betroffen, wobei das Alter der Patienten keine Rolle spielt. Die Wahrscheinlichkeit, dass sich als weitere Komplikation eine Nierenkrebserkrankung einstellt, ist signifikant – insbesondere bei männlichen Patienten – erhöht.84

Therapie


Derzeit gibt es kein zugelassenes Medikament zur Behandlung einer polyzystischen Nierenerkrankung. Bei etwa 50 % aller ADPKD-Patienten – die das Gros der Patienten mit einer polyzystischen Nierenerkrankung bilden – wird im Laufe ihres Lebens eine Nierenersatztherapie notwendig. Eine Heilung ist nur durch eine Nierentransplantation möglich.

Adjuvante Maßnahmen


Der Einstellung des arteriellen Blutdruckes, meist mit Hilfe von ACE-Hemmern, hat als adjuvante Maßnahme eine besondere Bedeutung bei polyzystischen Nieren. Darüber hinaus gibt eine Reihe von Empfehlungen für Patienten mit Zystennieren, die zwar ebenfalls keine Heilung ermöglichen, aber die Krankheitsfortschritt (Progression) für den Patienten günstiger gestalten.
Da Koffein im Verdacht steht das Zystenwachstum zu beschleunigen,85 sollten Patienten auf koffeinhaltige Getränke möglichst verzichten.2 Eine salzarme Diät hilft den Blutdruck zu senken, der mit einer gestörten Ausscheidung von Natrium-Ionen in Zusammenhang steht.86 Nichtsteroidale Antirheumatika, Mischanalgetika, bestimmte Antibiotika und andere nierentoxische Medikamente sollten weitgehend gemieden werden. Zysteninfektionen werden dagegen möglichst frühzeitig mit zysten- beziehungsweise gallengängigen Antibiotika behandelt.87

Nierenersatztherapie


Nur die Nierenersatztherapie, das heißt Dialyse oder Nierentransplantation, sichert nach der terminalen Niereninsuffizienz das Überleben des Patienten. In den meisten Fällen erfolgt die Dialyse in Form der Hämodialyse, da durch die übergroßen Nieren – und oft auch Leber – der Bauchraum sehr beengt ist und eine Peritonealdialyse somit nicht möglich ist. Die Nierentransplantation ist – wenn möglich – der Dialyse vorzuziehen. Sie ermöglicht die Wiederherstellung der körperlichen Leistungsfähigkeit, der Lebensqualität und der sozialen Integration der Patienten. Sie verbessert außerdem die Lebenserwartung gegenüber der Dialyse erheblich. Problematisch sind die langen Wartezeiten auf Spendernieren, bedingt durch die geringe Anzahl an verfügbaren Spendernieren.
Polyzystische Nieren werden – gegenüber der früheren üblichen Praxis – nur in Ausnahmefällen, wenn beispielsweise die Nierenvolumina eine kritische Größe angenommen haben, prätransplantativ entfernt.28889

Zukünftige Therapieansätze


Die Behandlung von Patienten mit Zystennieren verursacht alleine in den USA jährliche Kosten in Höhe von über 1 Mrd US$.90 Diese Summe ergibt sich im Wesentlichen aus den Kosten für die nach dem terminalen Nierenversagen notwendige Nierenersatztherapie.
Vermehrung und Größenzunahme der dünnwandigen, flüssigeitsgefüllten Zysten hängt zwei Prozessen ab: Proliferation von Zellen des Zystenepithels und Sekretion von Flüssigkeit in die Zysten. Beide Prozesse sind von cAMP abhängig. cAMP stimuliert den Ras/MAP-Kinase-Weg und führt so zu einem abnormalen Zellwachstum.
Zudem aktiviert cAMP den CFTR-Chloridkanal und fördert so die Flüssigkeitssekretion in die Zysten.91 Derzeit in Erprobung befindliche Therapieansätze setzen an beiden cAMP-abhängigen Prozessen an, um Zystenbildung und -wachstum zu verlangsamen.
Erforscht wird auch eine mögliche Beteiligung des Proteins C-Met und damit verbunden eine Therapie mit C-Met-Inhibitoren, die im Tierversuch mit Mäusen vielversprechende Ergebnisse lieferten.92

Bildgebende Verfahren und Untersuchung neuer Therapieansätze


Das Durchschnittsalter bei Diagnosestellung der ADPKD liegt derzeit bei 27 Jahren. Wenn eine Nierenfunktionseinschränkung eintritt, kommt es zu einer raschen Abnahme der GFR von ˜5.9 ml/min pro Jahr. Bislang war keine randomisierte Studie in diesem späten Stadium der Erkrankung in der Lage, den günstigen Effekt einer Behandlung nachzuweisen. Wegen der langen präsymptomatischen Phase und des späten Auftretens der Niereninsuffizienz sind die primären Endpunkte, welche üblicherweise bei Studien zu chronischen Nierenerkrankungen untersucht werden, wie Zeit bis zur Dialysebehandlung, Verdoppelung des Serum-Kreatinins oder Tod, bei Studien zu polyzystischen Nierenerkrankungen nur bedingt brauchbar.93 Aus diesem Grund wurde das Consortium for Radiologic Imaging Studies of Polycystic Kidney Disease (CRISP) gegründet, dessen Aufgabe es ist, bildgebende Verfahren zu untersuchen, die in den Frühstadien Aussagen zum Erkrankungsverlauf ermöglichen. Ein wichtiges Ergebnis der Untersuchungen von CRISP mittels Magnetresonanztomographie ist, dass bei Patienten mit ACPKD, die Zysten kontinuierlich und quantifizierbar wachsen, und das Zystenwachstum mit der Abnahme der Nierenfunktion korreliert. Das heißt eine stärkere Zunahme der Zystengröße ist mit einer schnelleren Abnahme der Nierenfunktion assoziiert.94
HALT-Polycystic Kidney Disease (HALT-PKD) ist eine prospektive Studie, mit der aktuell die Auswirkungen einer Blockade des Renin-Angiotensin-Aldosteron-Systems und/oder einer strikten Blutdruck-Kontrolle im Frühstadium der Erkrankung auf das Zystenwachstum untersucht wird, bzw. in späteren Stadien der Erkrankung die Auswirkung auf Verdopplung des Serum-Kreatinins, Dialysebeginn und Tod.

Hemmung der Zellproliferation


In den letzten Jahren konnten mit dem zunehmenden molekularbiologischen Wissen über die Ursachen der PKD neue Therapieansätze gefunden werden. Einige dieser Ansätze befinden sich zurzeit in der klinischen Erprobung. Initiierend war dabei aber eher ein Zufallsbefund: bei einigen Patienten, die eine Fremdniere erhalten hatten, wurde in einer retrospektiven Studie festgestellt, dass die verbliebene polyzystische Niere an Volumen nicht weiter zunahm, sondern teilweise sich die Zysten etwas zurückbildeten.95 Die Anzahl der Patienten in der ersten Studie war mit n=4 statistisch zwar nicht aussagekräftig, in verschiedenen Tiermodellen konnte der Effekt jedoch statistisch sicher nachgewiesen werden.9697 Die offensichtliche Ursache für diese Verbesserung war die Einnahme von Sirolimus (Rapamycin), das den Patienten als Immunsuppressivum verabreicht wurde. Patienten mit einer Spenderniere müssen, um eine Abstoßung des Fremdorgans durch das körpereigene Immunsystem zu vermeiden, zeitlebens Immunsuppressiva einnehmen.98 In Studien am Menschen konnte zwar durch die Behandlung mit den mTOR-Inhibitoren Sirolimus und Everolimus die Zunahme des Nierenvolumens verlangsamt werden, nicht jedoch die fortschreitende Abnahme der Nierenfunktion.99100
Neben Sirolimus und Derivaten dieser Verbindung, wird auch an anderen potenziellen Substanzen geforscht, die zum Teil andere Signalwege nutzen. So sind beispielsweise die cAMP-Antagonisten Somatostatin101 und Vasopressin101 potenzielle Wirkstoffe, da erhöhte Werte von cAMP die Proliferation und Sekretion zystischer Epithelzellen stimulieren.102103
Triptolid ist ein kleines Molekül, das aus einem traditionellen chinesischen Medikament (Thunder God Vine) isoliert wurde, und das anti-proliferative und pro-apoptotische Eigenschaften aufweist. Triptolide fördert die Calcium-Freisetzung durch einen Polycystin-2 abhängigen Stoffwechselweg und hemmt im Tiermodell Zystenbildung und Zystenwachstum.104105106107

Hemmung der Flüssigkeitssekretion


Bei Patienten mit polyzystischer Nierenerkrankung sind die Spiegel von antidiuretischem Hormon (Vasopressin) erhöht. Der V2-Vasopressin-Rezeptor wird im distalen Tubulus und Sammelrohr exprimiert. Dies sind die Stellen des Nephrons, an denen die Zystenbildung stattfindet. Vasopressin stimuliert über den V2-Rezeptor die Bildung von cAMP im distalen Tubulus.108
Im Tiermodell hemmen V2-Rezeptor-Antagonisten die Bildung von cAMP, Größenzunahme der Nieren und Zystenbildung und schützen die Nierenfunktion.109
Der V2-Rezeptor-Antagonist Tolvaptan erwies sich bei Patienten mit ADPKD in Phase II/III-Studien als sicher und gut verträglich. Eine Placebo-kontrollierte Doppelblindstudie an Patienten mit ADPKD, normaler Nierenfunktion und einem Nierenvolumen über 750 ml wird derzeit durchgeführt.110111112112

Komplikationen


Typische Komplikationen bei Zystennieren sind Blutdruckerhöhung durch Stimulation des Renin-Angiotensin-Aldosteron-Systems und Harnwegsinfekte.
Von den Harnwegsinfekten sind – bedingt durch die kürzeren Harnwege – insbesondere weibliche Patientinnen stark betroffen. In den meisten Fällen handelt es sich um Infektionen der Harnblase durch gramnegative und nosokomiale Keime. Die Behandlung der Harnwegsinfekte erfolgt symptomatisch, vorzugsweise mit lipophilen Antibiotika. Extreme Infektionen, wie beispielsweise eine Pyonephrose (eine eitrige Hydronephrose), können zur Entfernung der betroffenen Niere (Nephrektomie) führen.2
Während die Häufigkeit von Nierensteinen in der Bevölkerung bei etwa 5 % liegt, sind 10 bis 34 % der Patienten mit polyzystischen Nieren von diesen Ablagerungen betroffen. Eine mögliche Ursache für das erhöhte Vorkommen von Nierensteinen ist der niedrige pH-Wert im Urin der Betroffenen.2113
Je nach Autor und durchgeführter Studie haben 25 bis 75 % aller ADPKD-Patienten mit Zystennieren auch Leberzysten.114115116 Die Anzahl der Leberzysten nimmt mit dem Alter der Patienten zu. Frauen sind von größeren und einer höheren Anzahl von Zysten an der Leber betroffen.117
Durch die Zysten kann die Leber erheblich vergrößert und regelrecht von Zysten durchsetzt sein. Die Funktion der Parenchymzellen ist in den meisten Fällen jedoch nicht beeinträchtigt.118119 So sind beispielsweise die Werte der Leberenzyme und des Bilirubin normal. Weiterreichende Komplikationen ergeben sich eher durch die Platzbeanspruchung der teilweise extrem vergrößerten Leber. Möglich sind dabei beispielsweise ein Hochstand des Zwerchfells, eine Verengung einzelner Darmabschnitte, was zu einem erschwerten Nahrungstransport führen kann und die Obstruktion größerer Blutgefäße, wie beispielsweise der Vena cava inferior.2
Die ARPKD führt in der Leber zu einer Fibrose, Zirrhose und zu einem erhöhten Druck in der Pfortader (portale Hypertension).2
In anderen Organen wie beispielsweise Bauchspeicheldrüse, Milz oder Eierstöcke finden sich Zysten bei Patienten mit polyzystischen Nieren erheblich seltener.119
Bereits 1904 wurde ein Zusammenhang zwischen polyzystischen Nieren und zerebralem Aneurysma beschrieben. Die Daten über die Prävalenz schwanken zwischen 4,5 und 22,5 %.120121
Ein möglicher Riss (Ruptur) des betroffenen Blutgefäßes ist eine der gefürchtetsten Komplikationen bei Zystennieren und in nahezu 50 % der Fälle tödlich.2

Zystennieren in der Veterinärmedizin


Auch in der Tiermedizin sind Zystennieren weit verbreitet. Insbesondere bei Perserkatzen ist dieses Krankheitsbild häufig anzutreffen. Bei ihnen werden Zystennieren autosomal-dominant vererbt. Die Ursache sind – wie in den meisten Fällen beim Menschen – Mutationen des PKD1-Gens. Dieses befindet sich bei Katzen auf dem Chromosom E3. Bei betroffenen Perserkatzen liegt eine Punktmutation in Exon 29 des PKD1-Gens vor.121122

Geschichte


Felix Lejars (1863–1932) benutzte in seiner Dissertation123 1888 erstmals den Begriff polyzystische Nieren.124
Der kanadische Mediziner William Osler beschrieb sie 1915.125126 Bis zur Mitte des 20. Jahrhunderts befassten sich nur wenige Veröffentlichungen mit diesem Krankheitsbild. Dalgaard erkannte 1957 in seiner Dissertation als erster den autosomal-dominanten Erbgang der ADPKD.127 1985 wurde von Reeders und Kollegen der Genlocus von PKD1 auf Chromosom 16 beim Menschen entdeckt.128

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Fachbücher


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  • H. M. Sass und P. Schröder (Herausgeber): Patientenaufklärung bei genetischem Risiko. LIT Verlag, 2003, S. 147–198. ISBN 3-825-84987-2

Patienteninformationen


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  • Patientenverband PKDeV: [http://www.pkdcure.de/Startseite/Unterst%C3%BCtzung/PKDInfobl%C3%A4tter/tabid/77/Default.aspx Infoblätter zu Zystennieren in einem Ringordner.]

Populärwissenschaftlich


  • T. Kotlorz: [http://www.welt.de/welt_print/article1046844/Neue_Hoffnung_fuer_Nierenkranke.html Neue Hoffnung für Nierenkranke.] In: Die Welt Ausgabe vom 23. Juli 2007
  • H. Jänz: [http://www.welt.de/print-welt/article221322/Hoffen_auf_die_Niere.html Hoffen auf die Niere.] In: Die Welt'' Ausgabe vom 3. Juni 2006

Weblinks


  • [http://www.pkdcure.de PKD Familiäre Zystennieren e. V.]
  • [http://www.urologielehrbuch.de/adpkd.html Urologielehrbuch: Autosomal dominante polyzystische Nierenerkrankung (ADPKD)]
  • [http://www.zystennieren.de/ zystennieren.de] Ruhr-Universität Bochum

Quelle: http://de.wikipedia.org/wiki/Zystenniere

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